Аутоиммунный псориаз – причины, рекомендации и лечение

Статистическая сила GWAS

Из-за относительно высокой наследуемости псориаза по всему миру было проведено немало генетических исследований, в которых искали гены, влияющие на риск развития заболевания. GWAS помогают внести хоть какую-то ясность в запутанный патогенез псориаза, поскольку их результаты позволяют выявить «основных подозреваемых» — гены, изменения в которых чаще встречаются у больных, а значит, связаны с развитием этой патологии.

В первой статье цикла уже упоминались PSORS (psoriasis susceptibility loci) — участки, ассоциированные с риском развития псориаза [5]. В целом GWAS выявили около 50 участков предрасположенности к псориазу [6]. Хотя каждая такая область охватывает несколько генов, исследователи выделили в пределах каждого локуса и отдельные гены, которые считают наиболее правдоподобными «виновниками» заболевания с биологической точки зрения — с учетом функции кодируемых ими белков [1].

Однако генетические факторы риска — это вовсе не приговор. Если у человека есть вариант гена, ассоциированный с риском псориаза, это отнюдь не значит, что заболевание у него разовьется. Например, у большинства носителей аллеля HLA-Cw6 — самого «мощного» фактора предрасположенности — псориаза таки нет [3].

Теперь стόит, наконец, посмотреть, какие же гены влияют на псориаз. За основу псориаза всё чаще принимают нарушение взаимодействия между иммунными клетками и резидентными клетками кожи (рис. 2) [8]. При этом аллели, выявленные как «факторы риска», могут быть активны только в одном типе клеток — например, в клетках кожи или в каком-то типе иммунных клеток, — а могут функционировать и в разных типах клеток.

На столе горсть разнообразных лекарственных препаратов

Таким образом, чтобы разобраться в том, что такое псориаз с генетической точки зрения, нужно вместе сложить как минимум три части пазла: врожденный иммунитет, приобретенный иммунитет и барьерную функцию кожи[1]. Иллюстрацией врожденного иммунитета послужит путь сигналинга NF-kB; примером адаптивного станут гены, вовлеченные в процесс презентации антигена; и наконец разговор зайдет о генах, чьи продукты важны для поддержания барьерной функции кожи.

Конечно, «частей пазла» гораздо больше, и GWAS выявил множество локусов предрасположенности к псориазу, связанных с другими молекулярными каскадами. Однако эти три темы — самые главные.

Модель псориаза

Рисунок 2. Модель псориаза. Полиморфизм генов, вовлеченных в поддержание барьерной функции кожи и иммунной защиты, определяет результат действия окружающей среды. Сколько антигенов проникнет в организм, возникнет ли воспаление вследствие повреждения или активации кератиноцитов и будут ли привлечены в этот участок иммунокомпетентные клетки, часто зависит от генотипа. В итоге под воздействием незнакомых внешних антигенов или аутоантигенов, похожих на чужеродные молекулы, у некоторых людей могут активироваться каскады адаптивного иммунитета. Развивается иммунный ответ, Th1- и Th17-клетки (Т-хелперы) секретируют цитокины, что влечет за собой активацию кератиноцитов. Так процесс зацикливается, и воспаление становится хроническим.

[15], рисунок адаптирован

Как же на развитие этой болезни могут влиять гены, кодирующие различные молекулы из сигнального каскада NF-kВ, который мы выбрали в качестве примера? Путь NF-kB в основном регулирует клеточный ответ на стресс, например, на инфекции [10]. Также он играет важную роль в воспалении и апоптозе. Неоднократно было показано, что этот сигнальный путь активирован в коже, пораженной псориазом.

NF-kВ — это ключевой фактор транскрипции в иммунных реакциях (во всех типах клеток, не только в иммунных). Он находится в цитоплазме клетки в комплексе со своим ингибитором IkB. Многие клеточные рецепторы иммунной сигнализации вызывают активацию сигнального каскада NF-kВ. После связывания активирующего лиганда с поверхностным рецептором происходит опосредованная адапторными белками передача активирующего сигнала в клетку, ингибитор IkB фосфорилируется IkB-киназой (IKK) и следует на деградацию, а освобожденный NF-kВ направляется в ядро, где и индуцирует экспрессию генов, связанных с воспалением [6].

Сам по себе NF-kВ — димер, в состав которого могут входить разные субъединицы: p50, p52, RelA(p65), Rel-B, c-Rel. Ген c-Rel находится в локусе предрасположенности к псориазу. Вдобавок c-Rel может непосредственно регулировать рост кератиноцитов и прохождение ими клеточного цикла.

Одним из важных адапторных белков, регулирующих активацию NF-kB, является белок CARD14 из семейства CARD. Исследования показали роль белков этого семейства в развитии псориаза, а также других воспалительных заболеваний. Из всех белков семейства (CARD6,8,9,10,11,14) именно CARD14 наиболее важен для развития псориаза (рис.

3) и, пожалуй, наименее изучен. Ученые обнаружили, что его ген входит в один из локусов предрасположенности к псориазу, PSORS2, а белок синтезируется в кератиноцитах и эндотелиальных клетках. Мутации в CARD14, ведущие к появлению заболевания, активируют сигналинг NF-kB и производство некоторых воспалительных цитокинов и хемокинов в обоих типах клеток [6]. На этом мы не прощаемся с CARD14 — он еще пригодится нам в разговоре про подтипы псориаза.

Сигнальный путь с участием CARD14

Рисунок 3. Сигнальный путь с участием CARD14 в некоторых типах псориаза — например, генерализованном постулярном (о нём рассказано ниже, в тексте). Мутации в гене CARD14 приводят к активации сигналинга NF-kB в кератиноцитах, а это индуцирует секрецию хемокинов, в том числе IL-36G, IL-8 и CCL20. В результате к месту воспаления привлекаются воспалительные клетки, и развивается заболевание. Условные обозначения: DC — дендритные клетки, KC — кератиноциты, Neutro — нейтрофилы, Th17 — Т-хелперы 17.

[16]

Хотя нарушения в генах врожденного иммунитета увеличивают риск возникновения псориаза, гены адаптивного иммунитета тоже вносят свою лепту в развитие заболевания. Согласно генетическим исследованиям, локус, играющий самую важную роль в предрасположенности к псориазу у населения Европы и Китая, — это HLA-Cw6.

Он входит в PSORS1 и, в зависимости от изучаемой популяции, встречается у каждого пятого, а то и каждого второго пациента с псориазом. HLA-Cw6 — это один из аллелей гена рецептора HLA-C, относящегося к главному комплексу гистосовместимости I (MHCI). Белки MHCI располагаются на ядросодержащих клетках и являются ключевыми молекулами иммунного надзора.

Схема взаимодействия Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой

Рисунок 4. Схема взаимодействия Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой. Выделены белки, ассоциированные с аутоиммунитетом и псориазом. После формирования иммунологического синапса между Т-клеткой и антигенпредставляющей клеткой происходит активация Т-клетки, которая находится под контролем сложной сети положительных и отрицательных (окрашены зеленым цветом) регуляторов. Красным отмечены белки с повышенной экспрессией в псориатических бляшках. Среди них — Т-клеточный рецептор (TCR), δ-цепь CD3, CD4, CD8, α-цепь рецептора IL-2 (IL-2Rα, CD25), LFA1 (lymphocyte function-associated antigen 1), LCK, SHB (SRC homology 2 (SH2)-domain-containing transforming protein B), FYB (FYN-binding protein) и WIP (Wiskott-Aldrich syndrome (WASP) interacting protein).

Некоторые из отрицательных регуляторов активации Т-клеток связаны с аутоиммунным ответом у человека: CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PDCD1 (programmed cell death 1), SLC9A3R1 (solute-carrier family 9, isoform 3, regulator 1), PSTPIP1 (proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1) и SUMO4 (small ubiquitin-like modifier 4 protein).

Кроме того, в животных моделях псориаза и аутоиммунных заболеваний были обнаружены отрицательные регуляторы активации Т-клеток: CTLA4, PDCD1, SHP1 (SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase 1), IkB, PAG (phosphoprotein associated with glycolipid-enriched membrane domains) и CSK (carboxy-terminal SRC kinase). Транскрипционные факторы RUNX1 (runt-related transcription factor 1) и RUNX3 участвуют в регуляции транскрипции нескольких из активируемых белков (TCR, CD3, CD4, CD8 и LFA1) и негативных регуляторов (PDCD1 и SLC9A3R1), что обозначено на рисунке красным текстом.

Другие молекулы, связанные с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями у человека, — это ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), CD45, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22), WASP и пирин (pyrin).

Несколько крайне важных для активации Т-клеток молекул оказались эффективными мишенями для терапии псориаза у человека. ARP (actin-related protein), CDC42 (cell-division cycle 42), ERM (ezrin, radixin и moesin), IFN-γ (интерферон-γ), NFAT (nuclear factor of activated T cells), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), STAT (signal transducer and activator of transcription), TNF (tumour-necrosis factor), TNFR2 (TNF receptor 2), ZAP70 (ζ-chain-associated protein kinase of 70 kDa).

[23]

Ученые связали с предрасположенностью к псориазу и полиморфизмы гена ERAP1[6]. Он кодирует аминопептидазу 1 эндоплазматического ретикулума, тоже вовлеченную в процесс презентации пептидов на MHCI.

Была выявлена важная роль оси IL23—Th17 в развитии псориаза: в частности, генов TNFAIP3, IL23R, IL12B, TRAF3IP2, IL23A и STAT3 (рис. 5). Как оказалось, Th17 в очаге воспаления выделяют цитокины IL-1, IL-17 и другие молекулы, которые воздействуют на кератиноциты, тем самым активируя их [9], [11]. Эта находка позволила разработать препараты-ингибиторы IL-23 или IL-17, которые с разной долей успеха могут применяться в клинической практике. И об одном таком препарате пойдет речь в главе про фармакогеномику.

На стыке генетики и иммунологии псориаза

Рисунок 5. На стыке генетики и иммунологии псориаза. Дендритные клетки в дерме выполняют антигенпредставляющую функцию, активируя Т-клетки (основных бойцов адаптивного иммунитета). Производимые Т-клетками цитокины активируют кератиноциты, приводя к выделению различных защитных белков — дефензинов, псориазина и других. Если человек является носителем варианта HLA-Cw6, активация может быть избыточной. Кроме того, если у человека присутствуют варианты генов TNFAIP3, TNIP1 и другие, ассоциированные с псориазом, также может наблюдаться избыточная активация иммунных клеток: контакт с патогенами запускает избыточную работу рецепторов, которые их распознают (TLR) и активируют регуляторный белок NF-kB, что приводит к чрезмерному воспалению.

В центре: Большинство Т-клеток в дерме — хелперные CD4 (выделены фиолетовым цветом); большинство из них — Т-хелперы 1-го типа (Th1), но некоторые секретируют и IL-17 (Th17, Т-хелперы 17-го типа, желтый ореол вокруг клетки). Большинство эпидермальных Т-клеток — Т-киллеры CD8 (Tc1, зеленые), секретирующие IL-1, и Tc17, секретирующие IL-17 (выделены желтым ореолом).

Справа вверху: Роль аллеля HLA-Cw6 в увеличении предрасположенности к псориазу связана с процессами антигенпрезентации между дендритными клетками (DC), кератиноцитами (KC) и Т-киллерными клетками 1-го и 17-го типов.

Справа внизу: Макрофаги (МФ, оранжевый цвет) и дендритные клетки экспрессируют рецепторы к TNF и Toll-подобные рецепторы (TLR), которые запускают сигнальные каскады активации NF-kB. Белки, кодируемые генами TNFAIP3 (А20) и TNIP1 (ABIN1), способны блокировать эти сигнальные каскады.

Слева: Клетки Th1 активируют дендритные клетки, продуцируя IFN-γ. Активированные DC производят IL-23A и IL-12B — цитокины, которые связываются с рецептором IL23 (IL23R) на поверхности Th17. Полиморфизмы всех перечисленных генов могут быть связаны с повышенной предрасположенностью к псориазу. IL-17 и IL-22 регулируют врожденные механизмы иммунной защиты кератиноцитов (синтез дефензинов, псориазинов S100A7 и других белков, чья экспрессия повышена в псориатических бляшках). Кроме того, IL-22 может усиливать пролиферацию кератиноцитов и/или изменять их дифференцировку.

[3]

Цель назначения иммуномодуляторов

Псориаз – заболевание, развивающееся в результате нарушений функционировании иммунной системы. Поэтому для лечения заболевания часто назначаются иммуномодуляторы

Эти препараты подразделяются на две большие группы:

  1. Иммуносупрессоры – препараты, угнетающие работу органов иммунной системы.
  2. Иммуностимуляторы – препараты, активизирующие иммунитет.

Так как псориаз – аутоиммунное заболевание, то для его лечения используются именно иммуносупрессоры. Иммуномодулирующие свойства препаратов объясняются их способностью влиять на гемопоэз (кроветворение), вступать в реакцию с белками, участвующими в иммунном ответе и блокировать продуцирование нуклеотидов.

Перечисленные выше группы иммуносупрессоров, кроме моноклональных антител, воздействуют на весь иммунитет. И потому их использование может негативно сказаться на работе других органов. При назначении иммуномодуляторов общего действия пациент должен постоянно проходить соответствующие обследования.

Новейшее поколение иммуносупрессоров (моноклональные антитела) наделено селективным действием: они влияют не только на одно из звеньев иммунитета, но и на одну, особую реакцию в этом звене. До их назначения необходим тщательный иммунологический анализ крови, что помогает верно выбрать лекарство. Но зато исключительная избирательность их действия и специфичность позволяют лечить аутоиммунную патологию на современном уровне.

иммуномодуляторы при псориазе

Требуется установить, насколько при псориазе изменен иммуноглобулин, относящийся к классу Е. При поражениях кожного покрова аутоиммунной природы концентрация в крови иммуноглобулинов из класса Е возрастает до максимального значения.

В список препаратов-моноклональных антител входят: Тимодепрессин, Симулект, Алефацепт, Эфализумаб, Адалимумаб

Иммунобиологические препараты назначают не всем пациентам с псориазом. Лечение лекарствами этой группы оправдано, если болезнь имеет затяжную и тяжелую форму, или патология приводит к псориатическому полиартриту. Мало кто знает, что при псориазе случаются тяжелые состояния, которые приводят к поражению внутренних органов и даже к инвалидности.

Назначают иммуносупрессоры в комплексной терапии вместе с другими медикаментами, физиопроцедурами, аппаратным воздействием. Не всегда иммуномодулятор правильно подбирается с первого раза, так как каждый пациент воздействие на организм лекарств из этой группы переносит по-разному.

Где же истина, или почему результаты разных GWAS часто противоречат друг другу

Исследования геномов пациентов с псориазом показали, что, скорее всего, это не одно заболевание, а несколько схожих. Такой вывод не стал большим сюрпризом. Уже давно отмечали, что у пациентов псориаз появляется в разное время: или в молодом возрасте, или после 40 лет. Соответственно, ученые разделили псориаз на подтип 1 и подтип 2, которые оказались различны и генетически.

GWAS показали, что предрасположенность к подтипу 1 связана в первую очередь с локусом HLA-C. С риском развития 2-го подтипа сильнее всего коррелирует полиморфизм IL1R1. К сожалению, пока что неясно, как генетические особенности влияют на возраст проявления болезни у пациента. Для ответа на этот вопрос нужны дополнительные исследования [9].

Есть и другое деление псориаза на подтипы. Например, в 1910 году был впервые задокументирован случай генерализованного пустулезного псориаза (generalized pustular psoriasis, GPP), необычного по своим симптомам варианта этой болезни. Его обычно сопровождают системные симптомы вроде лихорадки, и он может даже угрожать жизни пациента.

Проявляется GPP в любом возрасте, и спровоцировать его развитие могут инфекции, беременность, гипокальциемия, связанная с гипотиреозом, и медикаменты. Целый век причины болезни оставались неизвестными, поскольку симптомы и триггеры появления бляшек были слишком разнообразными. Только несколько лет назад установили, что все случаи этого подтипа болезни объединяет генетический «фон»: мутации в генах IL36RN и CARD14[9], [16].

Окончательные выводы по генетической основе псориаза делать еще рано — несмотря на то, что с помощью GWAS было найдено множество генов, ассоциированных с этой болезнью. На самом деле в результатах многих GWAS есть противоречия и ограничения, наложенные и предметом исследования, и методами исследования.

В первую очередь, псориаз — это очень сложное, комплексное заболевание, характеризующееся значительной фенотипической гетерогенностью. В его развитии принимает участие множество взаимовлияющих генетических и негенетических факторов. Ожидать, что прочтение ДНК сразу покроет все белые пятна в изучении псориаза, было бы неразумно.

Немало вопросов возникает и по отношению к дизайнам самих работ. К примеру, большинство работ ретроспективны, то есть в них анализируются результаты предыдущих исследований и собранный другими авторами исходный материал. Кроме того, количество пациентов-участников во многих публикациях довольно мало.

Используются и разные критерии успешности лечения. Наконец, иногда в одном исследовании смешивают представителей разных этнических групп или пациентов, принимавших разные лекарства, — конечно, это тоже влияет на результат генетического анализа [71]. Будем надеяться, что в ближайшее время появятся крупномасштабные исследования, проведенные в однородных популяциях.

метилирование ДНК, химические модификации гистонов, микроРНК… Среди эпигенетических факторов, ответственных за патогенез и/или прогрессирование псориаза, называют условия окружающей среды, воздействие различных инфекционных агентов (особенно стрептококков группы А), психологический стресс, курение, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя, применение ряда лекарств, включая нестероидные противовоспалительные средства и иммуномодуляторы, и многое другое [8], [11], [22]. Захватывающие детали влияния эпигенетики на развитие псориаза ждут вас уже в следующей статье цикла!

  1. Mahil S.K., Capon F., Barker J.N. (2015). Genetics of psoriasis. Dermatol. Clin.33, 1–11;
  2. Villarreal-Martínez A., Gallardo-Blanco H., Cerda-Flores R., Torres-Muñoz I., Gómez-Flores M., Salas-Alanís J. et al. (2016). Candidate gene polymorphisms and risk of psoriasis: A pilot study. Exp. Ther. Med.11, 1217–1222;
  3. Elder J.T., Bruce A.T., Gudjonsson J.E., Johnston A., Stuart P.E., Tejasvi T. et al. (2010). Molecular dissection of psoriasis: integrating genetics and biology. J. Invest. Dermatol.130, 1213–1226;
  4. Foulkes A.C. and Warren R.B. (2015). Pharmacogenomics and the resulting impact on psoriasis therapies. Dermatol. Clin.33, 149–160;
  5. Псориаз: на войне с собственной кожей;
  6. Harden J.L., Krueger J.G., Bowcock A.M. (2015). The immunogenetics of psoriasis: a comprehensive review. J. Autoimmun.64, 66–73;
  7. O’Rielly D.D. and Rahman P. (2015). Genetic, epigenetic and pharmacogenetic aspects of psoriasis and psoriatic arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Am.41, 623–642;
  8. Pivarcsi A., Ståhle M., Sonkoly E. (2014). Genetic polymorphisms altering microRNA activity in psoriasis—a key to solve the puzzle of missing heritability?Exp. Dermatol.23, 620–624;
  9. Ray-Jones H., Eyre S., Barton A., Warren R.B. (2016). One SNP at a time: moving beyond GWAS in psoriasis. J. Invest. Dermatol.136, 567–573;
  10. Eder L., Chandran V., Gladman D.D. (2015). What have we learned about genetic susceptibility in psoriasis and psoriatic arthritis?Curr. Opin. Rheumatol.27, 91–98;
  11. Chandra A., Ray A., Senapati S., Chatterjee R. (2015). Genetic and epigenetic basis of psoriasis pathogenesis. Mol. Immunol.64, 313–323;
  12. van Smeden J., Janssens M., Gooris G.S., Bouwstra J.A. (2014). The important role of stratum corneum lipids for the cutaneous barrier function. Biochim. Biophys. Acta. 1841, 295–313;
  13. Sahle F.F., Gebre-Mariam T., Dobner B., Wohlrab J., Neubert R.H. (2015). Skin diseases associated with the depletion of stratum corneum lipids and stratum corneum lipid substitution therapy. Skin Pharmacol. Physiol.28, 42–55;
  14. Kypriotou M., Huber M., Hohl D. (2012). The human epidermal differentiation complex: cornified envelope precursors, S100 proteins and the ’fused genes’ family. Exp. Dermatol.21, 643–649;
  15. Bergboer J.G., Zeeuwen P.L., Schalkwijk J. (2012). Genetics of psoriasis: evidence for epistatic interaction between skin barrier abnormalities and immune deviation. J. Invest. Dermatol.132, 2320–2331;
  16. Sugiura K. (2014). The genetic background of generalized pustular psoriasis: IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants. J. Dermatol. Sci.74, 187–192;
  17. Sutherland A., Power R.J., Rahman P., O’Rielly D.D. (2016). Pharmacogenetics and pharmacogenomics in psoriasis treatment: current challenges and future prospects. Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol.12, 923–935;
  18. Menter M.A. and Griffiths C.E. (2015). Psoriasis: the future. Dermatol. Clin.33, 161–166;
  19. Psoriasis: from gene to clinic congress report. (2015). J. Clin. Aesthet. Dermatol. Supplement 1. 7, 17–25;
  20. Teng M.W., Bowman E.P., McElwee J.J., Smyth M.J., Casanova J.L., Cooper A.M., Cua D.J. (2015). IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases. Nat. Med.21, 719–729;
  21. Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы;
  22. Hawkes J.E., Nguyen G.H., Fujita M., Florell S.R., Callis Duffin K., Krueger G.G., O’Connell R.M. (2016). microRNAs in psoriasis. J. Invest. Dermatol.136, 365–371;
  23. Bowcock A.M. and Krueger J.G. (2005). Getting under the skin: the immunogenetics of psoriasis. Nat. Rev. Immunol.5, 699–711.

Недостатки иммуномодуляторов

Использование иммуносупрессоров при псориазе помогает добиться продолжительной ремиссии. Но не всегда их применение характеризуется только положительными результатами. Перед назначением иммунобиологических препаратов пациенту необходимо знать, что лечение:

  • Должно проходить под контролем врача и с периодической сдачей анализов. Это требуется для обнаружения нежелательных отклонений со стороны внутренних органов.
  • Способно привести к патологическому изменению структуры кожи.
  • Может усилить симптоматику болезни при очередном обострении.
  • Повышает вероятность возникновения инфекций и заболеваний воспалительного характера из-за снижения работы иммунитета.

Препараты-иммуномодуляторы последнего поколения, используемые при лечении псориаза, стоят дорого. Поэтому не всем пациентам они по карману, что также затрудняет процесс терапии.

Из-за высокой вероятности возникновения побочных эффектов тяжелой формы после терапии иммуносупрессорами врачи назначают эти лекарства только при отсутствии результата применения более безопасного лечения.

Путь к лекарству: фармакогеномика

аутоиммунитет

У тех, кто впечатлился количеством участков предрасположенности к псориазу, выявленных GWAS, может возникнуть вопрос: а зачем это всё было, помимо любви к науке и воссозданию целостной картины мира (а также некоторой помощи в предсказании проявления и течения заболевания)? Ответом будет особое направление фармакологии — фармакогеномика, изучающая восприимчивость пациента к тем или иным вариантам лечения в зависимости от его генетических особенностей.

Фармакогеномика псориаза всё еще находится на «младенческой» стадии развития. Однако заявка на движение в сторону введения персонализированной медицины в клинической практике уже была сделана. Цель фармакогеномики — разделить пациентов по результатам геномного теста и подобрать терапию, специфическую для каждой выделенной группы.

В идеале лечение для каждого человека с псориазом вообще окажется персонализированным, или стратифицированным. Лекарственная терапия каждому пациенту будет подбираться на основании его уникальных характеристик, а не по среднестатистическим характеристикам всей популяции. Если говорить по-простому, то благодаря такому подходу удастся назначить правильный препарат для «правильного» пациента в правильной дозе и в нужное время [4], [17].

Голубой мечтой пока остается прогностическое использование генетического теста у каждого пациента ab initio. В идеале по его результатам можно было бы предсказать заранее, какой препарат окажется эффективнее и каких потенциальных осложнений от лекарств ожидать. Кроме того, это ускорило бы лечение и снизило бы его стоимость.

Именно такую стратегию считают наиболее перспективной сами ученые [18]. Но для ее реализации необходима коммуникация не только внутри научного сообщества. В Великобритании, например, уже 20 лет проходят международные конференции под слоганом «Псориаз: От гена к клинике» (Psoriasis: From Gene to Clinic), где ведущие клиницисты, ученые, представители фармацевтической и биотехнологической промышленностей обсуждают последние генетические новости и их применение во врачебной практике [19].

Хотя до полностью персонализированной медицины еще далеко (как в случае с псориазом, так и относительно других заболеваний), GWAS всё же принеcли свои плоды.

Одно из крупнейших и наиболее полных фармакогенетических исследований в области псориаза посвящено изучению эффективности лечения метотрексатом (methotrexate). Это цитостатический препарат, оказывающий иммуносупрессивное действие на организм. С ответом на метотрексат оказались связаны три SNP в гене ABCC1 и два в гене ABCG2.

Однако не было обнаружено строгой взаимосвязи между клиническим исходом лечения и полиморфизмами четырех других генов, которые кодируют ферменты внутриклеточного метаболизма этого препарата. Кроме того, были определены и несколько генов, чьи аллели могут быть ассоциированы с токсичностью препарата или плохим клиническим ответом на него.

Другой препарат, привлекший внимание ученых-генетиков, — ацитретин (acitretin), синтетический ретиноид. У него множество побочных эффектов, в том числе гиперлипидемия и тератогенность, поэтому он используется как препарат второй линии лечения тяжелых форм псориаза. Предсказать ответ пациентов на этот препарат, как оказалось, можно с помощью анализа полиморфизмов генов аполипопротеина Е (APOE) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Еще один интересный препарат — устекинумаб (ustekinumab), моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу интерлейкинов IL-12 и IL-23 — p40. Установили, что синтез субъединицы р40 увеличивается при развитии псориаза. Препарат ингибирует воспалительные сигнальные пути с участием IL-12/23 (рис.

7) [20], которые играют немаловажную роль в патогенезе хронического воспаления эпителия и о которых «биомолекула» уже рассказывала во второй статье цикла [21]. Роль IL-12 трудно переоценить, ведь с помощью его секреции дендритные клетки могут «направить» наивные Т-клетки на путь Th1. IL-23 в предполагаемых схемах патогенеза псориаза долгое время не фигурировал.

Было проведено несколько исследований того, как меняется экспрессия генов после одной инъекции ингибитора IL-12/23, устекинумаба. По экспрессии, как считают ученые, можно предсказать, пройдет ли лечение данного пациента успешно или он не ответит на препарат [7].

Ось генов IL-23

Рисунок 7. Ось генов IL-23, связанная с псориазом.IL-12 и IL-23 похожи: у них есть одинаковая субъединица р40 и одинаковая цепь в их гетеродимерном рецепторе IL-12RB1. Оба цитокина передают сигнал через каскад JAK-STAT. На этом их сходства заканчиваются. Помимо множества структурных различий, передача сигнала через каждый из них ведет к активации разных молекул.

На рисунке молекула, выделенная полужирным шрифтом с подчеркиванием, — это белок, чьи гены ассоциированы с псориазом. Псориаз изначально считался Th1-опосредованной болезнью, и поэтому влияние оси IL-12 должно было быть главным. С накоплением новых данных стало ясно, что ось IL-23 и ответ через Th17-клетки важнее. Многие части оси IL-23 генетически ассоциированы с псориазом, в том числе сам IL-23, его рецептор и дальнейший путь передачи сигнала.

[6]

Виды используемых при псориазе иммунобиологических препаратов

Эфализумаб

Препарат относится к моноклональным антителам, изготавливается с применением клеток, полученных из яичников хомяка. Основное действие – подавление активизированных Т-лимфоцитов, это при лечении псориаза снижает выраженность симптоматики, уменьшает воспалительный процесс и улучшает состояние кожи.

Эфализумаб назначают пациентам с тяжелой формой бляшечного псориаза. Вводится лекарство подкожно с постепенным повышением дозировки. Инъекция ставится раз в неделю, общая продолжительность курса – три месяца.

 Если по окончании этого срока выявляется положительная динамика, то использование препарата продолжают. При отсутствии сдвигов в течении болезни Эфализумаб больше не используют.

Вероятные побочные эффекты при лечении препаратом:

  • Гриппоподобный синдром, проявляющийся тошнотой, болями в мышцах и голове, симптомами интоксикации.
  • Аллергические реакции в месте инъекции – гиперемия, сыпь, крапивница. Снизить эти проявления можно, постоянно меняя место постановки укола.
  • Развитие инфекционных заболеваний.
  • Изменения со стороны крови – лейкоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз.

При лечении требуется ежемесячно контролировать показатели форменных элементов крови. Эфализумаб назначают отдельно от других иммуномодуляторов общего и системного действия. Женщинам репродуктивного возраста при использовании этого лекарства требуется использовать надежные средства контрацепции, поскольку есть риск появления уродств у плода при возможной беременности.

Не назначается Эфализумаб пациентам младше 18 лет, беременным и кормящим грудью женщинам, больным с тяжело протекающими инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.

Тимодепрессин

Синтетический препарат, состоит из триптофана и глутаминовой кислоты. Тимодепрессин относится к препаратам с низкой токсичностью, поэтому используется при лечении псориаза у детей. Терапевтический эффект начинает проявляться уже при назначении малой дозы иммуномодулятора.

Выпускается в растворе для внутримышечного введения и в форме назального спрея. Продолжительность курса постановки инъекций – 7–10 дней, после этого необходим двухдневный перерыв и лекарство вновь вводят по аналогичной схеме. Для лечения псориаза требуется пройти 3–5 циклов использования Тимодепрессина.

Интраназальный спрей назначается как средство для профилактики рецидива болезни, используют его и при лечении детей. Курс продолжается 10 дней, после чего делают перерыв в две недели и терапию продолжают.

Лечение Тимодепрессином повышает вероятность возникновения инфекций, поэтому требуется избегать мест, где есть опасность подхватить простуду.

Из побочных реакций чаще встречается аллергическая. Тимодепрессин для исключения нежелательных осложнений принимают строго по схеме, расписанной врачом.

Циклоспорин

Лекарство обладает механизмом действия цитостатика и иммунодепрессанта, под его воздействием подавляются пролиферирующие клетки и тормозится функционирование Т-лимфоцитов, это приводит к снижению гуморального и клеточного ответа организма.

Аутоиммунный псориаз

При псориазе дозировка подбирается с учетом клинических проявлений болезни. Продолжительность курса – 4 месяца. Но в лечении делают перерывы, это снижает негативное воздействие Циклоспорина на почки.

Метотрексат

Изначально препарат использовался в лечении пациентов со злокачественными заболеваниями. Его применение у людей с псориазом позволило снизить и тяжесть сопутствующего заболевания. И это послужило основанием для назначения Метотрексата при тяжелых формах псориаза и при псориатическом артрите.

При аутоиммунных нарушениях Метотрексат действует так: активное вещество препарата маскирует ряд молекул, что мешает иммунным клеткам их установить. Без этих молекул эпидермальные клетки не скапливаются на поверхности кожи и не вызывают воспалительную реакцию, приводящую к развитию псориатических элементов.

Метотрексат эффективен при лечении атипичного и пустулезного псориаза, эритродермии, псориатического поражения ногтевого ложа и тканей суставов. Продолжительность курса – 5 недель. Метотрексат вводят внутримышечно, внутривенно или назначают перорально в таблетках. Но этот препарат должен приниматься вместе с фолиевой кислотой, а к побочным эффектам относят воздействие на красный костный мозг и ткани печени.

Препарат относится к иммуномодуляторам последнего поколения. Основное вещество – лефлуномид, наделенное иммуномодулирующим, противовоспалительным и антипролиферативным механизмом действия и относящееся к базисным противоревматическим препаратам.

Лекарство выпускается в форме таблеток, лечение начинают сразу с большой дозы, которую постепенно снижают. Терапию продолжают не менее четырех месяцев.

Тималин

Препарат улучшает сопротивляемость организма влиянию бактерий, улучшает кроветворение и клеточного иммунитета, нормализует обменные процессы. Тималин вводится по схеме, лекарство также приводит к регенерации поврежденных при псориазе кожных покровов.

https://www.youtube.com/watch?v=ZIxVbS8_z-I

Помимо синтетических иммуномодуляторов, применяется и группа натуральных. Улучшить функционирование иммунитета можно, используя средства с алоэ, клюквой, облепихой, эхинацеей.

Самостоятельный выбор и лечение иммуномодуляторами псориаза недопустимо. Медикаменты этой группы назначают только после обследования и подходят для терапии не всех форм псориаза. Без практического и теоретического опыта использование иммунобиологических препаратов приносит больше вреда, чем пользы.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Koms24.ru
Adblock detector